涌现特性、系统生物学与中医的现代诠释（转）

涌现特性、系统生物学与中医的现代诠释

(本博文整理自在科学网中医药论坛上与王世保先生就中、西医能否以及如何融合的讨论）
记得小时候跟父亲在路边玩耍，父亲与一位非常有经验的老汽车修理工站在那里聊天。一部解放牌大卡车从我们身边驶过。这位老修理工马上竖起耳朵，扭过脸去看了一眼正在远去的汽车，对我父亲说，哎呀，这部车问题大了，恐怕不行了。他的话音未落，那部车就在离我们大约200 米的地方抛锚了。记得当时，我和父亲都十分佩服这个老工人，问他怎么能知道这个车不行了。他说，很简单。看看汽车冒出的黑烟，闻闻尾气的味道，听听发动机的声音，凭他的经验，就能对发动机的故障判断个八九不离十。这位老工人修理了一辈子的汽车，细致入微的观察，丰富的经验使他对汽车发动机有了一套自己的深入的认识和理解。尽管这个工人没有上过几天学，更本不会用现代机械工程的理论解释他观察到的现象，但他根据经验和自己的独特的对发动机运行规律和故障原因的认识，可以很有效的判断发动机的故障，并修理好发动机。可是，在这位老工人去世以后，我们那个县城，就再也没有像他那样能够如此高效而且价廉地修理发动机的高手了。不过，汽车依然在马路上跑，而且越来越多。所有的汽车出了故障都要有人修。有毛病的汽车进了修理厂，很少有不被拆开的，坏了零件，换新的。修理的费用越来越高，人们也习以为常，认为汽车就应该这么修理。至于那个老汽车修理工，变成了一个传奇式的人物。随着认识他的人也慢慢变老、过世，他也渐渐被人遗忘。而汽车还在跑，坏了还在修。修理的费用越来越昂贵，人们在抱怨，可也没有多少好办法。只能无可奈何的接受“最先进”的故障诊断和修理方式。
这位老汽车修理工的做法是我们中国人很典型的管理发动机健康的一种模式，但是，是一个已经消亡或者正在消亡的模式。
再看看西方目前最好的发动机健康管理模式是如何工作的。
全世界有60％的高端飞机发动机都是罗斯莱斯公司生产的。每一台他们生产的发动机只要点火升空，就会向公司的监控中心发送发动机工作状态的数据。如果发现发动机有了潜在的问题，公司就及时通知驾驶员和航空公司。如果有一台发动机被雷击熄火，公司会密切监视留下来的发动机的工作状态，预测其还能支持多久，帮助驾驶员决定在哪里以及如何着陆。他们在飞机上，特别是发动机上安装了很多的感应器，有噪声感应器、有振动感应器、有尾气感应器等等。这些感应器随时采集正在运行的发动机的振动、噪声和尾气等特性的变化模式，通过计算机进行模式识别，把以前研究清楚的各种类型的故障所对应的振动、噪声和尾气的变化特征与发动机的现在的数据进行对比，从而判断发动机是否正常，如果有故障，则要判断故障的类型和严重程度，并对发动机剩余的工作寿命做出预测。美国NASA也在用类似的技术对航天飞机以及大型运输机的发动机进行在线健康监控。
中医有点像那个老汽车修理工，目前正在出现的带有整体观特色的西医有点像罗斯莱斯公司和NASA。他们在哲学观和方法论的高度是有很多共同之处的。
不管是老汽车修理工，还是罗斯莱斯公司、美国NASA，他们对发动机的健康监测有一个共同的特点，那就是利用了振动、噪声和尾气这些只有正在运行的发动机才会出现的特征。这些特征是发动机的“系统特性”，即，只有作为一个完整的系统，才会表现出来的特性。这样的特性也叫“涌现特性emergent functions”。所谓“涌现特性”就是指“整体大于部分之和”的特性；只有整体才具有，任何组成部件都不具有的特性；只有高层次的结构才有，低层次的结构中找不到的特性。完整的系统具有涌现特性是复杂系统的共性。不管是发动机这样的工程系统，还是更复杂的人体这样的自然系统，涌现特性都是它们区别于一般简单系统的最重要的特征。
对涌现特性进行准确、定量的测定，是研究和把握复杂系统的第一步。由于每一种涌现特性都是系统中很多部件甚至是所有部件都参与才能形成的特性，比如，发动机尾气的形成，因此，对一种涌现特性的测量，可以反映出系统内很多部件和子系统的工作状态。如果能够对复杂系统的尽可能多的涌现特性进行测量，就可以定量的分析其行为规律，如果能够对具有不同故障的系统的涌现特性进行定量分析和比较，或者对同一个系统在健康时或者有故障时的涌现特性进行定量分析和比较，只要有足够大的样本，就可以通过多变量统计和模式识别找到每种类型的故障所对应的涌现特性的特征性变化模式，就可以建立数理模型，对新的未知样品进行判断。
具体到生物学领域，“系统生物学”应该是以生物系统的涌现特性及其发生机制为主要研究对象，这是“系统生物学”区别于其他生物学学科分支的最重要的特性。但可惜的是，“系统生物学”从刚一开始被提出来，它的定义就是有问题的。对系统生物学最常见的定义是“研究生物系统中所有组成成分及其相互关系的学科”，基本的研究手段，是通过基因的敲入或者敲除改变生物系统的组成，或者改变其环境条件，即所谓的对生物系统施以“扰动perturbation”，然后观察测定细胞内所有的mRNA、蛋白质以及代谢物的组成变化，解析其网络关系和调控规律。这样的研究与“功能基因组学”没有什么实质性的差别。因此，国际上，对 “系统生物学”持有异议的科学家很多，特别是欧洲的科学家，有些人对“系统生物学”几乎是“成见颇深”，简直是有点“深恶痛绝”的味道。他们认为，系统生物学没有什么实质性的新内容，只是一个哗众取宠的新名词而已，完全可以用“功能基因组学”来代替。我们在参与组织欧盟第七框架中后基因组时代的中医药研究的项目与欧盟的科学家讨论项目的题目和内容，以及在组织第八届国际生物技术大会中的系统生物学分会，邀请分会主席和特邀被报告人时，都遇到了一些著名的欧洲科学家反对使用“系统生物学”的概念，甚至是很不客气的拒绝我们的邀请的情况。
为什么我们认为：“系统生物学”应该是以生物系统的涌现特性及其发生机制为主要研究对象，这是“系统生物学”区别于其他生物学学科分支的最重要的特性。
复杂系统的根本特性是其涌现性。一般系统论的创始人贝塔朗菲是涌现概念的提出者，他认为：全部系统研究的目标和任务集中到一点，就是阐述整体为什么大于部分之和，制定描述大于部分之和的那些整体特性的科学方法。（详见，苗东升，科技导报，2000 No.7 P.21-23，24）。如果我们把这个观点推广到“系统生物学”领域，我们可以说，系统生物学的目标和任务集中到一点，就是阐述生物系统，例如细胞或者人体，整体为什么大于部分之和，制定描述大于部分之和的那些整体生物特性的科学方法。
那么，什么是细胞或者人体的整体特性或者涌现特性呢？
首先看，细胞的涌现特性有哪些呢？
细胞在生命活动过程中会有很多代谢废弃物排出去。这种排出是主动进行的。另外，细胞还会主动分泌一些蛋白质到胞外。这种把代谢物和蛋白质主动分泌到胞外的过程，需要很多基因的参与。所以，在细胞外边看到一个代谢物，就意味着细胞里边有好多基因都在活动，最后才能把这个代谢物排出去。细胞外边的一个代谢物、一个蛋白质的浓度的变化，就反映了细胞里边好多基因共同作用的结果。因此，细胞外边的蛋白质和代谢物的种类组成，它们的浓度、它们的结构组成，其实就是一种细胞的涌现特性，反映了细胞的很多整体特性，或者涌现性。细胞内的整体变化，通过细胞外的这些物质，应该都能体现出来，这和发动机的尾气可以反映发动机的整体健康状况是没有什么两样的。
到了人体水平，有3样东西的产生是人体的涌现特性：一个是尿液，一个是粪便，一个是血液。这三种样品出现在人体里边的“胞外空间”。就是说，虽然这些样品都是在人体里产生的，但是它都是从细胞里边排出来的，存在于细胞外面。所有这些样品里边都有大量的生物分子：尿液里边有代谢物，粪便里边有细菌，血液里边有蛋白质，也有代谢物。我们把所有这个胞外空间里边的最后进入尿液的代谢物，叫作“代谢组”；肠道里边的细菌，叫“元基因组”；血液这些样本里边的蛋白质，叫做“分泌组”，因为它们是从细胞里边分泌出来的蛋白质，所以叫“分泌组”。这三样东西，它里边的生物信息是非常丰富的。血液、尿液和粪便的产生是完整人体的涌现特性，人体内的任何器官中的异常变化最终都会导致这3种样品中的生物分子组成的某种改变。通过对这三类样品中的生物分子组成谱的测量，就可以实现对人体涌现特性的描述，在一定程度上实现对人体系统特性的把握和理解。这种基于对人体涌现特性描述和测量的研究方向，可以称作 “Whole-body Systems Biology”，即“人体系统生物学”。
当然，人体的涌现特性决不只血液、尿液和粪便3种。人的脉搏就是一种涌现特性，舌象也是涌现特性，因为只有整体的人才有这些特性，分成局部的器官就看不到这些特性了。中医观察和测量的很多特性都是人体的涌现特性。
下面谈谈“分类”的重要性。
系统生物学作为一个新兴的学科，像任何一个新的学科那样，她的首要任务是对自己的研究对象进行分类，如果要研究细胞的系统生物学，需要对细胞进行分类和鉴定；如果要研究人体的系统生物学，则需要对地球上的所有人体进行分类和鉴定。每个学科观察的侧面是不同的，因此，每个学科对同样的系统进行分类时使用的观测指标和分类方法是不一样的。系统生物学要实现对细胞和人体的分类和鉴定，就必须通过对细胞和人体的涌现特性进行测量来实现。这是系统生物学区别于其他生物科学分支的本质特征。如果一个学科没有自己的研究对象，研究方法和科学问题，这个学科是无法生存和发展的。系统生物学的研究对象就是生物系统的涌现特性，研究方法就是任何可以对生物系统涌现特性进行描述和测量的技术，科学问题就是“生物系统涌现特性的发生机制”。
所以任何一个试图对复杂系统进行“系统研究”的学科，它的第一个任务都是对所研究的复杂系统进行分类。要想对复杂系统进行合理分类的话，就要抓住它们的那些涌现特性。就是抓住完整系统才能有的特性，精细地对它们进行定量的测量，你才能够实现精确、合理、高效的分类。对涌现特性进行精确、全面测量，是把握复杂系统，对它进行精细分类的一个关键。
在医学里边，最重要的问题，实际上就是分类。就是说，我们人是天然存在的复杂系统，每个人的健康状况都不一样，医学最基本的任务是对人按照他的健康状况进行分类。分类分得越合理，越仔细，对疾病的治疗、预防就可以做得越好。在医学领域，诊断其实就是分类。
人体系统生物学对人的分类会有什么与现有医学方法本质不同的地方吗？
咱们接着谈作为“系统生物医学”3个立柱之一的“人体系统生物学”是如何对人体这样的复杂系统进行分类的，或者说，是如何通过对人体涌现特性的测量来实现对人体的健康状况进行评估和监测的。
我们认为，人体系统生物学是“通过在人体水平测定基因与环境互作的结果来准确评估和监测人的健康的”。
一个众所周知的基本生物学规律是：基因＋环境＝表型。也就是说，基因和环境作用以后，才会影响到我们的健康，决定我们的健康表型。你要是只测基因序列本身，实际上很难知道这个人现在的健康状况到底怎么样。所以你一定要测基因和环境互作以后的结果才能准确测量健康表型。
人体系统生物学目前主要是通过测定血液、尿液和粪便中的DNA、蛋白质和代谢物的组成谱来对人体进行分类。无论是尿液里面的代谢物、粪便里边的细菌的DNA、还是血液里边的蛋白质，它都是全身所有细胞的基因在特定环境条件下活动以后的结果。所以测定这3种样品里边的生物信息，可以比较精细、准确地来把握人体的健康。
并不是现有的技术都能用来做这件事情。在过去的几年里，我们就在现有的很多技术里边，做了一些尝试，做了一些筛选和改进。我们现在已经明确了，能够用来做“人体系统生物学”研究，进行人的健康测量的技术，它必需要符合这么几个要求：
第一个是非破坏性。因为要直接用于人体，所以，采样和测量方法不能有破坏性。血、尿、便这3种样品的采集是基本符合这个要求的。
第二，是整体测量。测出来的结果反映的是全身的健康状况。只要身体里边有一个器官不正常，就应该能够检测到。
第三个，这个测量方法必须是成本低、通量高。因而，可以实现对大样本人群的动态监测。
第四，测量的对象必须是核酸、蛋白、代谢物这些生物分子。如果我们测定出来癌症病人的尿液里边，有几个代谢物浓度比较高，另外几个代谢物比较低；或者肠道里这几个菌比较多，那几个菌比较少。由于使用的是分子语言，所有的生物学家都能马上理解是怎么回事。这样的测定结果可以与现在积累的所有的生物医学知识，特别是基因医学的知识进行关联。
如果测定的是脉搏，尽管可以用“滑脉”或者“弦脉”等特征对病人进行分类，但与现有的医学知识很难直接沟通。就是拿计算机把脉搏全部都表征出来了，仍然和现在的生物家难以对话。脉搏是一个涌现特性。中医测定的全部都是人的涌现特性，所以它能把握人的整体变化；但关键是，中医观察的这个指标离现代生物学的基础——基因比较远，它是一个高层次的涌现特性。用基因的表达模式来表征脉搏在以后的很多年里都是做不到的。所以，你就是把脉搏彻底数字化了，也很难和现在的最前沿的基因或者分子医学进行一个直接的沟通。
因此，人体系统生物学直接测定的是生物学家都非常熟悉的生物分子。每一个细胞外边的蛋白质和代谢物都是和细胞里边的基因活动有关系的。只要告诉生物学家，尿液样品里边有什么代谢物浓度比较异常，那么他就可以推想到，细胞里边可能是什么基因表达异常，这样对话就比较容易。
第五，这样的测定必须是非靶向测定。所谓非靶向测定，就是测定不针对任何已知的疾病，对样品不需要任何“预先知识prior knowledge”。医学现在的检验几乎都是靶向的。例如，测血糖就只能看有没有糖尿病。人体系统生物学测定是所谓的“全谱扫描”。就是说样品里边超过仪器检测灵敏度的所有的分子都要看到它。只要存在异常，不管是哪个部位的异常，哪种类型的异常，严重到一定的程度总归都会在血尿便这3个“窗口”里边有所反映。通过对大样本人群的统计、分析和分类，可以找到每一类异常健康状况的分子特征。这就是 “非靶向Non-targeted”测定。
最后，就是要数字化测量。所有测定结果都必须是数字化的，定量的，可重复的。无论什么时候，在什么地方，由什么人来测定，只要使用一样的仪器参数和分析程序，得到的数据就可以汇总到一起进行统计分析，可以建数据库、建模和模拟。
人体系统生物学就是通过对尿液、粪便和血液中的代谢物、细菌和蛋白质的组成进行“全谱测定”来精细把握人体的健康状况的。这与西方工程学界通过监控发动机的振动、噪声和尾气等特性监测发动机的健康状况，即结构健康监测，structural health monitoring，是一样的。
如果把以生物系统的涌现特性为对象的学科定义为系统生物学的话，中医就是一种“最古老的系统生物学”。她具有自己一整套的理论体系和技术方法，而且行之有效的为人类健康管理做出了杰出的贡献。
长期以来，现代生物医学一直是采取“自下而上”的研究策略，埋头深入研究细胞内的基因表达、蛋白质互作和代谢网络的运行规律，其最高形态就是“功能基因组学”。而这样的研究方法，其最重要的特征是通过对细胞匀浆，来提取细胞内的各类生物分子进行测定。这种破坏性测量方法和试图从组成部件的研究出发来理解整体行为的策略，与中医的整体观是格格不入的。难怪我们用这样的现代生物学技术研究中医，会遇到很多困难，虽然在药物研发方面取得很多进展，但在中医研究上难以从根本上取得突破，而且出现“削足适履”的中医西化的窘境，引起了象王世保先生这样的中医界专家的强烈的抵触。
从哲学观和方法论的角度看，人体系统生物学与中医学具有本质上的“同质性”，是同一类学科体系。都是通过测定人体的涌现特性来实现对人体的分类。只是中医使用的是感官测量，分类依靠经验判断。而人体系统生物学，使用仪器测量，分类依靠统计分析和模式识别。
我们可以与名老中医合作，不干预他们的诊疗过程，只是连续采集他们的病人在治疗前、治疗中和治疗后的血、尿、便样品，在积累了足够的病例后，通过代谢组学（Metabonomics）、分泌组学(Secretomics)和元基因组学(Metagenomics)测定以及统计分析，观察在中医诊断和治疗的过程中人体系统水平特性的变化及其与健康人群的对照关系，从而实现对中医药作用的全新的科学认识，做到去伪存真、去粗取精的目的。最终使中医优秀的内核得到科学的承认和继承、发扬、光大。
因此，人体系统生物学可以在中医与西医之间架起一座沟通的桥梁，从而不仅实现对中医的科学诠释，而且可以推动西医向整体观发展，克服其局部深入但整体破碎的缺点，最终有可能实现中医与西医的汇聚与融合，为形成一种全新的医学模式做出贡献。此乃造福全人类的壮举！
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